一、亚硝胺类化合物和真菌毒素：现已知有近30种亚硝胺能诱发动物肿瘤。国内也已成功地应用甲苄亚硝胺、肌胺酸乙酯亚硝胺、甲戊、亚硝胺和二乙基亚胡胺等诱发大鼠的食管肿瘤。我国调查发现，在高发区的粮食和饮水中，硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺含量显着增高，且和地食管肿瘤和食管上皮重度增生的患病率呈正相关这些物质在胃内易合成致肿瘤物质亚硝胺。
二、食管损伤、食管疾病以及食物的刺激作用：食管损伤及某些食管疾病可以促发食管肿瘤。在腐蚀性食管灼伤和狭窄、食管贲门失弛缓症、食管憩室或反流性食管炎患者中，食管肿瘤的发病率较一般人群为高。据推测乃是由于食管内滞留而致长期的慢性炎症、溃疡，或慢性刺激，进而食管上皮增生，最后导致病变。流行病学调查发现，食管肿瘤高发地区的居民有进食很烫的饮食、饮烈酒、吃大量胡椒、咀嚼槟榔或烟丝的习惯，这些食管粘膜的慢性理化刺激，均可引起局部上皮细胞增生。动物实验证明，弥漫性或局灶性上皮增生可能是食管肿瘤的肿瘤前期病变。
三、营养不良和微量元素缺乏：摄入动物蛋白不足和维生素A、B2、C缺乏，是食管肿瘤高区居民饮食的共同特点。但大多营养不良的高发地区，食管肿瘤并不高发，故这不可能是一个主导因素。
四、遗传因素：食管肿瘤的发病常表现家庭性聚集现象。在我国山西、山东、河南等省的调查发现，有阳性家族史者约占1/4～1/2。在高发区内有阳性家族史的比例高，其中父系最高，母系次之，旁系最低。
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