非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)

非酒精性脂肪变性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis)(NASH)是常见但常被忽略的疾病，主要是因为NASH确定的诊断须要肝脏切片，以及大部份的病人此病的进行相当缓慢，再加上对此病的组织学诊断及治疗缺乏共识(1)。非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)这个名称首先在1980年由Ludwig等人提出，他们描述20位无明显饮酒史病人的肝脏切片在组织学上的变化与酒精性肝炎无法区分(1)。过去20年来，NASH的病例报告逐渐增加，现在已被认为是一特殊的临床本质。文献中其它的名称如：伪酒精性肝炎(Pseudoalcoholichepatitis)、酒精样肝炎(Alcohollikehepatitis)、脂肪肝肝炎(Fatty-liverhepatitis)、脂肪变性坏死(Steatonecrosis)、以及糖尿病的肝炎(Diabetichepatitis)都是在描述此一疾病，然而NASH仍是所有名称中最为人所接受(2)。随着国人饮食西化，营养过量，此病的盛行率逐年增加，但却为一般人所忽视，因此本文将就此病的临床表征、致病机转及可能的治疗方针加以讨论。一‧何谓非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)？根据目前定义要诊断NASH必须要有下列条件(3)：(一)肝脏切片必须要有中等度至肉眼可见(Moderatetogross)Macrovesicular脂肪变性(Fattydegeneration)合并(小叶性或门脉性)发炎反应。可存在/或不存在：Malloryhyalinebodies，纤维化或硬化。(二)饮酒量必需微不足道(每周少于40公克乙醇)(2)。随机抽取血液分析乙醇必须呈阴性，而血清中的Desialylatedtransferrin(饮酒的血中标识器)(Marker))也必须为阴性。(三)没有C型肝炎抗体、进行中B型肝炎、药物毒性肝炎及各种自体免疫抗体(如：Anti-nuclear,Anti-smoothmuscle)、Wilsons疾病及Hemochromatosis(2)。二‧盛行率(Prevalence)、危险因子及自然病史目前对NASH之盛行率及自然病史(Naturehistory)所知有限，主要是因为仅有少数有症状之病人才会去做肝切片以及NASH之病人很少会做系列的肝切片追踪病情(4)。在西方国家肝脏切片中约有7%至9%有NASH，而日本约有1.2%(2)。在尸体解剖，肥胖者约18.5%，瘦子中约2.7%有NASH(4)。NASH常见于50至60岁，女性占多数(约65~85%)，目前不清楚是荷尔蒙作用或是因为肥胖者女性占多数使然(2)。肥胖常见于NASH病人，报告指出有69%至100%的NASH病人是肥胖的(2)，大部份的NASH病人的体重平均都超出理想体重10%至40%。此外NASH也见于体重过重而进行各种减重手术者。事实上接受空肠绕道手术(Jejunalbypass)减重者有40%发生肝功能异常，其中的2.2%至6%在体重减轻最快的时期(12至18个月内)发生肝衰竭(2)。NASH病人中约21%至75%有糖尿病(NIDDM)及血糖过高(1)，21%至83%有高血脂(1)(高三酸甘油酯、高胆固醇或合并二者)。其它较少见的危险因子包括：小肠大量切除、TPN、回肠憩室合并细菌过度增长及某些药物，详见表一(2)。至于肥胖，高血脂及高血糖程度与组织学上变化的严重度并不相关(4)。到底NASH是否会进行至肝硬化，目前仍未有一致的看法(4)。有些研究认为NASH很少(即使有也很缓慢)会进行。但是MayoClinic的经验却不认为如此乐观(4)。在一次40位非酒精性脂肪肝(Steatosis)研究中显示，并没有病人进行至肝硬化(5)，但在另一项28位非酒精性脂肪肝的研究中发现有5位(18%)进行至肝硬化。而在最近的132位病人长达10年追踪，发现只有脂肪化变性(Steatosis)者并不会进行至肝硬化，但是有脂肪化变性合并有肝细胞受损者，例如肝细胞坏死、Ballooning、Malloryhyaline或纤维化(Fibrosis)(即NASH者)25%会进行至肝硬化(5)。这些研究为何会有如此的差别？可能是不同的研究使用不同的病理定义来描述NASH所致(有的需要肝细胞坏死，Ballooning及纤维化，有的只需脂肪变性及发炎)以及用来排除非酒精性的饮酒量各家定义不同(从20公克/天到140公克/天)，此外有的并未完全排除C型肝炎及血中铁过度负荷(Ironoverload)，以及大部份的研究均是短期且很少有一系列的肝切片(5)。如果用严格的病理标准及临床定义来定义非酒精性脂肪肝，其中的一部份病人确实会进行至肝硬化甚至末期肝疾病(5)。因此我们可将NASH分为各种不同临床形式，如表二(4)，它们大部份是良性且不会进行或是缓慢进行。三‧致病机转(Pathogenesis)如果脂肪积聚在肝脏是NASH造成肝细胞发炎、坏死、纤维化的先决条件，那么了解为何脂肪会积聚在肝内对治疗就很重要。当脂肪酸(Fattyacid)运送到肝细胞，超过肝脏代谢能力时就会使脂肪积聚在肝脏。脂肪酸经由下列二个主要机转运送至肝脏：(1)由脂肪组织经由Hormonesensitivelipase分解而来的脂肪酸与白蛋白结合进入血液循环而运送至肝脏或是(2)肝脏内因过多的蛋白质或碳水化合物而自行合成脂肪。同样的脂肪酸亦有二种销毁的机转：(1)是脂肪酸(Freefattyacid)(FFA)经由粒腺体的b-Oxidation(Mitochondrialbeta-oxidation)形成ATP及Ketonebody或(2)将肝脏内三酸甘油酯(TG)以VLDL形式分泌进入血液循环。在这四种途径中任一种不管是因为先天、后天或因食物、药物，发生了问题就会使脂肪以三酸甘油酯(TG)的形式堆积在肝脏(6)。由脂肪组织释放出TG，再经由脂肪细胞内的cAMP多寡控制Lipoproteinlipase的作用分解成FFA进入血液循环(7)。而Adrenaline,Noradrenaline,Adrenocorticotrophichormone,Glucagon,Corticosteroids及Methylxanthines(如Caffeine)等都可刺激脂肪细胞的Adenylcyclase,再经由Hormone-sensitivelipase作用增加Lipolysis(7)。在正常饱食情况下胰岛素可增加Phosphodiesterase之活性使细胞内cAMP降低，因此抑制脂肪酸释出，此外在肝脏及外围组织脂肪酸要再合并成为TG也需要胰岛素的作用(7)。因此在饱食状态下由外围组织释放出的脂肪酸被抑制，而由肝脏释出的脂肪则被促进。脂肪肝是在肝细胞内积聚TG，反应了肝TG合成及分泌不平衡所致。由脂肪组织、饮食或增加内生性合成的脂肪酸如果大量进入肝脏超过肝脏粒腺体的b-Oxidation及VLDL的产生及分泌所能应付，就会使TG积聚在肝细胞(7)。四‧脂质的氧化反应(Lipidoxidation)单纯的脂肪变性(Steatosis)并不会伤害肝脏，必须有第二种伤害加上去才会使脂肪肝进行至脂肪变性坏死(Steatonecrosis)及纤维化。虽然真正的机转并不清楚，但是异常的脂质(Lipid)过氧化反应(Peroxidation)是造成脂肪变性肝炎的第二种伤害

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