揭示“十八反”配伍反或不反的实质

在中药药性理论中，“十八反”属于配伍禁忌，是中药配伍禁忌的核心内容，《中华人民共和国药典》历版多对“十八反”“十九畏”药物规定在一般情况下不宜同用，这是中医临证用药必须重视的理论问题。 我国现存第一部药学专著《神农本草经》的序例中记载：药有“单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者，凡此七情，合和视之，当用相须、相使者良，勿用相恶、相反者，若有毒宜制，可用相畏、相杀者，不尔勿合用也”。所谓“勿用相恶、相反者”，即今日之配伍禁忌的总原则。 随着人类社会的进步、生命科学的快速发展、医疗健康需求的不断提高，中药安全性，包括“十八反”问题，日益受到社会广泛关注。“十八反”虽属配伍禁忌，但其能否同用也存在争议。有的学者甚至认为，对于沉疴痼疾，只要运用得当，则可收效。揭示“十八反”配伍反或不反的实质、阐明其科学内涵、揭示其宜忌转化特点具有重要意义。 “十八反”源流 “十八反”源于《神农本草经》七情相反，此后主要本草著作均有论述，现存以及辑复70多部本草文献中可查到相关内容。 梁·陶弘景《本草经集注》中云:“相反为害，深于相恶。相恶者，谓彼虽恶我，我无忿心，犹如牛黄恶龙骨，而龙骨得牛黄更良，此有以相制伏故也。相反者，则彼我交仇，必不宜合。今画家用雌黄、胡粉相近，便自黯妒。粉得黄即黑，黄得粉亦变，此盖相反之征。药理既昧，所以人多轻之。”书中载有甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻；乌头、乌喙反半夏、栝楼、贝母、白蔹、白及，藜芦反细辛、芍药、五参。 南宋陈延之《小品方》指出：“用药犯禁”则“不能除病，反伤人命”，阐述了合药犯禁的潜害特点，以及规避犯禁的原则和方法，对配伍禁忌的理论发展有很大贡献。有学者认为《小品方》更近于本草序例内容。《小品方·述增损旧方用药犯禁诀》列出十七条用药犯“经禁”者，“若看方所见，便应依次却除之，然后可服尔”，将反恶配伍之类尊之为经禁。 随着本草学知识的不断丰富，反药内容也在不断地转引增衍，多以“畏恶七情”、“有相制使”等形式记载于历代诸多本草和方剂书籍中。“十八”之数，首见《蜀本草》。《证类本草》载“蜀本注云：凡三百六十五种，有单行者七十一种，相须者十二种，相使者九十种，相畏者七十八种，相恶者六十种，相反者十八种，相杀者三十六种。凡此七情，合和视之。”《太平圣惠方》将“十八反”相反药归于“药相反”项下。历代所载的相反药，尤其是明清以后，药物内容较前有明显增加，有关本草在收载相反药物时，亦多不囿于十八、十九种之限，如《普济方》记载有57种、48对，《本草集要》记载25种、19对，《中药品汇精要》记载29种、28对，《本草蒙筌》记载25种、26对，《本草纲目》记载31种、29对。虽然反药数超过了十八，但仍冠以“十八反”之名，所以从历史衍化来看，“十八反”已经不是一个绝对数量含义，而成为中药配伍禁忌的统称，提示中药配伍存在有一定的禁忌，其中《本草经集注》中记载甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻，乌头、乌喙反半夏、栝楼、贝母、白蔹、白及，藜芦反细辛、芍药、五参仍是相反禁忌的主体。 “十八反”成为相反禁忌的固定称谓，与相反歌诀的出现和流传有关。目前文献可考的相反药歌诀始自宋金元时期，早期除名之为“十八反”外，还有“药性相反歌”、“十九反歌”等称谓，流传中逐渐以“十八反”歌固定下来，歌诀篇幅也逐渐精炼，其中《儒门事亲》歌诀是为后世采用最多的版本,即“本草名言十八反，半蒌贝蔹及攻乌；藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦”。从其内容与编排形式来看，歌诀内容大体相同，但部分内容稍有差别，如《活人事证方》及《宝庆本草折衷》将狼毒列入“十八反”歌诀，推知“十八反”歌诀应有不同的来源。明代医家在宋金元时期的“十八反”歌诀基础上，相继加入了一些新的相反内容。至清代，医家们多是承袭前代的“十八反”歌诀，或稍有修改的部分，但大体不出宋明以来“十八反”歌诀的已成的形式和内容。 至今被公认为是“十八反”的主要内容，基本药物有19种，乌头、半夏、白蔹、瓜蒌、白及、贝母；甘草、甘遂、芫花、大戟、海藻；藜芦、细辛、芍药、苦参、人参、丹参、玄参、沙参；结合当代临床常用中药，其中芍药分白芍药与赤芍药，沙参分南沙参与北沙参，乌头分川乌头、草乌头并包括附子，瓜蒌包括瓜蒌实、瓜蒌皮、瓜蒌子、天花粉，贝母分川贝母和浙贝母，则共为27种。由于有些药物品种多样，从而药物和反药组对在此基础上还有所增加，如贝母包括川贝母、湖北贝母、浙贝母、土贝母；此外有些药物入药部位有多种，所以主要药物不同品种、不同部位配伍又有增加。 《中华人民共和国药典》历版次对“十八反”内容进行了收录。并将涉及到的药物的各类品种均包括在内。如贝母类包括川贝母、湖北贝母、浙贝母、伊贝母、平贝母。瓜蒌类包括瓜蒌、瓜蒌皮、瓜蒌子、炒瓜蒌子、天花粉。乌头类包括川乌、草乌、制川乌、制草乌、附子等。 历代几种主要观点 反药与常用药对两者属性组合有着较大的区别。历史上在“十八反”为主的配伍禁忌的认识上，有几种认识观点。 一是“必不宜合”。《本草经集注》所云“相反者，则彼我交仇，必不宜合”，是为严格的配伍禁忌，后世本草多循这一思路加以引申，如《珍珠囊补遗药性赋》谓“共则害事”，《本草问答》中云：“性之反者，如水火冰炭之不容，故不可同用”。方书上同样也有所记载，《千金要方》载有“草石相反，使人迷乱，力甚刀剑。” 二是“不详而避之”。陶弘景云：“先圣既明言其说，何可不详而避之。”“今按其主疗虽同，而性理不和，更以成患。……恐不如不用”。虞搏《医学正传》：“是盖贤者真知灼见方可用之，昧者固不可妄试以杀人也”。《本草逢原》中载：“惟深达精微者始可知之。”《本草择要纲目》云：“各药先定气味主治并及恶畏反忌，以防忽略”。 三是“相激相成”。《本草经集注》中记有：“今检旧方用药，并亦有相恶、相反者，服之不乃为忤。”李时珍曰：“甘草与藻、戟、遂、芫四物相反，而胡洽居士治痰，以十枣汤加甘草、大黄，乃是痰在膈上，欲令通泄，以拔去病根也。东垣李杲治项下结核，消肿溃坚汤加海藻。丹溪朱震亨治劳瘵，莲心饮用芫花。二方俱有甘草，皆本胡居士之意也。故陶弘景言古方亦有相恶相反者，乃不为害。非妙达精微者，不知此理。”同用之理，主要在于反药相配相激相成，激发其猛烈的性能，在特定的病证和方剂环境中发挥特殊效果，从而用来治疗重症顽疾。 从以上古代文献结合临床情况来看，“十八反”的严格规则与实际应用中医家灵活裁量同时存在，这也是关于中药配伍禁忌未予解答的长期困惑。从历史和现实看，在“十八反”结构形式上的中药配伍禁忌，是辩证的禁忌关系。有些反药组对在古代方剂资料和现今临床上都有应用，但是这些应用取决于病证条件和实际应用的配伍环境。分析这些先决条件可以提示如何看待反药可能存在的宜忌关系。 “十八反”反映出中药配伍禁忌的多角度、多层面的特点，解析每一对反药的化学基础、毒效机理、是否存在宜忌转化的生物效应和内在关系，并由此建立中药配伍禁忌知识网络，回答反还是不反、如何反、怎样反，才能完整表述中药配伍禁忌的科学内涵。 “十八反”禁忌研究特点 新中国成立以来“十八反”禁忌这些研究大致形成3个阶段特点。 20世纪80年代前“十八反”研究，揭示了中药“反”的配伍禁忌涵义比西医配伍禁忌涵义更加复杂，重视相反药物的本草学考证，提出“十八反”的研究涉及面很宽，必须有诸如本草学、炮制学、中药化学及各临床学科的大协作。 20世纪80年代，“十八反”研究内容涉及相反理论、毒理和药理等多个方面，发现相反配伍出毒性反应外，在特定的病理生理条件下应用，可能发生不利于治疗或不利于恢复生理状态的各种效应，或并存于某些疗效的不良反应乃至病情加重，有可能发生不可逆的药效变化，这种变化常常是不利于机体的，赋予“十八反”的一个新的涵义。 21世纪以来“十八反”配伍禁忌研究，以国家重点基础理论发展研究（973）为主体，在前期系统研究的基础上，集中了当前国内研究中药配伍禁忌的主要研究队伍，建立了8个中药“十八反”研究相关技术平台，对反药配伍产生了深层认识。 反药配伍既可使毒性物质溶出增加，也改变机体代谢过程、延缓毒性成分消除。如乌头类反药配伍后毒性较大的双酯型乌头生物碱显著增加、吸收加快；芫花、京大戟、甘遂与甘草配伍后二萜类毒性成分转移溶出率明显提高，且抑制其体内代谢过程，长期给药产生蓄积中毒，主要表征在消化和泌尿系统；海藻配伍甘草后总砷、亚砷酸和二甲基砷溶出量增大，心、肝、肾多脏器损伤；人参、玄参与藜芦配伍后芥藜芦碱类、棋盘花胺类、藜芦定碱等毒性甾体生物碱溶出明显增加、代谢减慢，主要表征在肝脏和中枢神经系统。 反药组对在性味归经属性组合上,与临床常用药对组合具有明显差异,反药配伍后具有降效减效的作用。乌头与半夏、贝母、白及配伍延缓或降低川乌镇痛抗炎效应，也干扰生半夏、川贝的止咳作用；甘草与芫花、京大戟、甘遂配伍拮抗后者的利水作用、加重水电解质紊乱，同时引起肠道黏膜损伤；藜芦、人参配伍减弱人参的抗疲劳、增强免疫、抗肿瘤及雌激素样作用。 反药配伍后在病证不同阶段具有毒、效双重作用：乌头与贝母配伍对肺心病模型动物可改善肺功能，但明显增加心脏毒性；附子与贝母、瓜蒌、半夏配伍在阻塞性肺疾病阶段可以改善肺功能，在心功能衰竭阶段则明显加速心衰的进展。 “十八反”配伍禁忌研究，既是两味药物组对之间的关系研究，也包含了病证特点和方剂配伍环境的动态研究。这个研究需要以海量古今信息数据挖掘和循证为支撑，以药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等公认可靠的研究方法为手段，揭示中药配伍禁忌的毒效表征及其机理，客观评价配伍禁忌的毒性和影响药物效应发挥方向的特点，同时揭示宜忌条件及转化关系，从而对中药配伍禁忌的禁、忌、宜做出科学界定，阐明其致毒增毒的特点及机理，确定临床应用宜忌条件，给“十八反”一个合理的解释，丰富和发展中药配伍禁忌理论体系。（范欣生段金廒张艳军王宇光林娜钟赣生）

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